L a gare principale de Mulhouse- Ville est située sur l’artère Nord – Sud Strasbourg – Bâle, numérotée 115 au catalogue RFN (ex-ligne 3 du réseau Est). Elle est par ailleurs à la jonction des lignes 001 (ex-4) venant de Paris par Chaumont et origine de celle vers l’Allemagne via Neuenburg 124 (ex-32.7). Son plan de voies, qui date de l’électrification fin 1957, avait été alors adapté avec mise en place d’un PRS côté Bâle remplaçant deux postes mécaniques d’origine Alsace-Lorraine. Il comprend huit voies à quai reliées par deux passerelles, accessibles à 30 km/h, plus deux voies de contournement extérieures pour le trafic marchandises, au-delà d’un petit gril de stationnement des machines et autorails. En aval côté sud figurait un chantier d’entretien et de remisage du matériel réaménagé et un faisceau de triage (Mulhouse-Wanne) aujourd’hui désaffecté.
Depuis l’électrification vers Belfort en 1970 et vers l’Allemagne en 1981, cette situation n’a pas évolué, alors que le trafic notamment voyageurs s’est fortement développé, avec des TGV Paris – Strasbourg – Bâle – Zurich, en 2007, reportés par Dijon à l’ouverture de la LGV Rhin – Rhône en 2011, qui s’est accompagnée de la refonte de la desserte Strasbourg – Sud de la France. Enfin, en juin 2012, a été créé le raccordement court de Mulhouse entre Dornach et Brunstatt, évitant le rebroussement de certains TGV à Mulhouse-Ville. De manière à informatiser la commande des aiguilles et signaux, un PAI va remplacer le PRS vieillissant en 2021, avec en préalable une refonte des itinéraires d’accès aux voies à quai permettant une meilleure souplesse d’exploitation. L’opération, d’un coût de 140 millions d’euros, sera prise en charge par l’État, la région Grand Est et SNCF Réseau.